提名国务卿
2008年6月3日，民主党内的选举完成投票。当天晚些时候，奥巴马公开宣布自己获得足够多的支持，将代表民主党参选总统提名人。
可事实上，在总票数上，希拉里超过奥巴马17万票，但因民主党特殊的比例分配制度导致代表票落后。希拉里在当日对奥巴马表示祝贺，但拒绝承认失败。
6月7日，希拉里在华盛顿国家建筑博物馆宣布退出竞选，伤感挥别她的支持者。随后，她发表了声情并茂的演讲，在场的人无不动容。她回顾了自己的参政历程，讲述了她作为一个女性，用自己的行动争取美国社会赋予女性与男性同等的政治权利和参政机会。她承认自己竞选活动的失败，并号召所有的支持者转而支持稳获民主党2008年总统大选提名人的奥巴马。希拉里号召支持者，用全部能量、所有的激情和坚韧，尽一切努力支持奥巴马成为新一届美国总统。希拉里说，人生是如此短暂，生命是如此珍贵，我希望用自己的参选让全国女性获得和男性一样的尊重、一样的参政和把握国家的机会。尽管败选，但她自己依然坚信，在未来美国的历史上，选民必将会成功地将女性送上白宫的总统宝座。
2008年11月4日，奥巴马战胜了共和党候选人麦凯恩，成为美国历史上第一位黑人总统。
对希拉里来说，退出竞选并不意味着结束，接下来，她的人生出现了新的起点。
2008年12月1日，总统奥巴马正式提名希拉里为美国国务卿，这一消息也极大地吊起了所有媒体的胃口。
美国的民主制度非常可爱，它的可爱之处就在于，当选举结束了，候选人之间的恩恩怨怨也结束了。为了国家的利益可以尽弃前嫌，携手共进。
在新闻发布会上，奥巴马表示，希拉里是一个智慧过人、坚强、极具良好职业道德的女性。在整个世界，她都有着非常广泛的人脉，她认识世界上许多领导人，这些人脉能够帮助美国，促进美国在全球的利益发展。同时，他表示，当前世界面临着众多不确定因素，新一代的美国领导人需要巧妙地应对21世纪的挑战，美国将会加强对敌作战的能力，不仅会加强与原有盟国的关系，还会大力发展新的伙伴关系。接着，他宣布，他昔日最大的竞争对手希拉里任国务卿。
在美国国家政治事务中，国务卿一职向来占据非常重要的地位，不仅在国内，在外交事务中更是举足轻重的。国务卿是美国总统的内阁成员之一，不过其地位要比普通的内阁部长更高，占所有内阁成员中的首席，仅次于副总统。
提名大有文章
事实上，在正式宣布提名希拉里为国务卿之前，在媒体上已经有传闻，这个传闻出现的时候，很多媒体对此表示乐观。首先，这一任命对奥巴马的形象非常有利。奥巴马曾在公开场合宣布，他最崇拜的美国总统是林肯，尤其喜欢多丽丝·古德温所著的《对手团队：政治天才林肯》这本书。而且，奥巴马在竞选时，也公开说，上任后要学习林肯的做法，招揽政治对手入阁。为此，奥巴马把内阁中最重要的职位给了希拉里，以显示他的大度自信，不任人唯亲，把国家的利益放在第一位。
当然，凡事可没有那么简单。要知道，奥巴马就任总统，首先要面对的就是上一任总统小布什留下的烂摊子，收拾这个烂摊子的前景绝不乐观。选希拉里，是反复权衡得失的结果。
这次民主党大胜，虽然奥巴马是最大赢家，但希拉里的地位也大为提高。她在预选中几乎赢得了和奥巴马同样多的选票，甚至在大选中，宾夕法尼亚有20%她的选民投了麦凯恩的票。如今的民主党内，有刚刚形成的奥巴马一翼，还有盘根错节的克林顿一翼。许多人希望希拉里成为参议院领袖。而希拉里在许多内政问题，特别是全民医疗保险问题上，无疑早就是党内领袖。奥巴马执政后，内政是重心，如果他不早早收编希拉里，而是把她留在参议院，继续当一个民选政治领袖，那就好比放虎归山。一旦他在执政上出现波折，希拉里就是个“祸患”。
要拉拢希拉里，就要有足够多的资本和足够高的职位。在总统内阁中，最好的位置当然就是国务卿了。希拉里就职后就不再是民选政治领袖，而是奥巴马任命的干部，要和总统保持一致，再无法畅所欲言；若在内政上发言，便属于多管闲事、手伸得太长。这样，奥巴马在内政上的党内异己就得以化解了。
同时，克林顿夫妇在国际上享有崇高的声誉，比在国内的人气高得多；两人对国际事务都非常精通，能够给总统提供很好的建议。小布什任职总统八年，把美国在世界上弄得声名狼藉。要迅速扭转局面，确实需要克林顿夫妇这样的明星效应。如果处理得好，任用希拉里会大大提高奥巴马政府的效率。此外，在国际事务上，特别是在伊战问题上，希拉里一直比奥巴马站位靠右，她也许是共和党人最可接受的国务卿候选人了。奥巴马出希拉里这张牌，实际上也是向共和党示意：我无意执行极“左”路线，而要走温和道路、积极寻求跨党合作。
不过，这一选择也潜藏着许多陷阱和风险。第一，许多党内克林顿外交团队的人，在预选开始就投靠了奥巴马，和克林顿们形同水火。这些人如今在奥巴马的团队里服务，希拉里进来后，这些人对她的抵制肯定很大，而克林顿也不是个好捏的柿子，双方一旦发生冲突，就可能产生很坏的影响。第二，在过去的五十年，美国有两个最优秀的国务卿，一是基辛格，一是贝克。两人的一个共同特点都是深得总统信赖，这样，他们在处理复杂的外交事务时就非常有效。外国领导人在和他们谈判交涉时，心里知道自己是在和美国总统打交道，谈判的“成交额”也就非常大。相反，即使国务卿有天大的本事，但大家都知道他不得总统信任，自然也就不会把他当回事，最后还是什么事情都办不成。希拉里和奥巴马不合拍是人所共知的事实。当各国领导人见希拉里时，会把她当奥巴马的心腹吗？如果不会，大家除了礼貌外为什么还要和她打交道呢？
不过，从奥巴马这一大胆选择上看，他对处理和希拉里的关系以及控制手下人方面，都有相当的信心。通过预选后的一系列沟通，两人大概也取得了对彼此的基本信任。最重要的是，奥巴马和希拉里有着共同的利益。如果他不能和希拉里推心置腹，这个国务卿就会坏事，最终影响他的统治。从希拉里一方面说，她恐怕还准备在2016年再次参选总统，而国务卿的位置将给她添加重要资历。在这种情况下，奥巴马伸出手来，她出于个人利益也不会故意让总统难堪。如果两人进行了有效的合作，强有力地在世界推进了美国的利益，双方都会挣得一大笔政治资本。
历史上的女国务卿
美国从建国起至今有67任国务卿，在希拉里之前只有2位是女性。然而，尽管她们人数少，却为美国的政坛上增添了一抹属于女性独有的亮色和魅力。这里，将希拉里之前的两位介绍一下。
第一位：玛德琳·奥尔布赖特
奥尔布赖特是美国历史上第一位女国务卿，她生于1937年5月15日，出生在捷克的一个外交家家庭。得益于父亲的身份，奥尔布赖特从小就跟随父亲游走世界各国。1948年，苏联支持的捷共当政，奥尔布赖特的父亲在联合国谋到个职位，举家迁移美国。不久之后，其父在美申请政治庇护，后来到丹佛大学政治系任教。
1959年，奥尔布赖特以优异的成绩取得全额奖学金，毕业于美国名校卫斯理女子学院。毕业后，奥尔布赖特与一家媒体老板的侄子约瑟夫·奥尔布赖特结婚。1960年，奥尔布赖特全家搬到首都华盛顿的乔治城，奥尔布赖特在霍普金斯大学学习。后又举家搬到纽约，期间奥尔布赖特以顽强的毅力，又当母亲，又当学生，克服各种困难，终于在1967年取得了哥伦比亚大学政治系的硕士和博士学位。奥尔布赖特的博士论文为“1968年布拉格之春中新闻工作者的作用”。在哥伦比亚大学，她有幸师从布热津斯基教授，布热津斯基后成为卡特政府的国家安全顾问。
1978年，奥尔布赖特被恩师，卡特总统的国家安全顾问布热津斯基招聘为国家安全委员会的研究员。奥尔布赖特以研究波兰独立工会，苏联问题和东欧问题而闻名遐迩。
1982年，奥尔布赖特回乔治城大学执教苏联、东欧问题。同时积极热心投身于首都圈的民主党政治活动，成为民主党的核心分子。1984年任民主党女性副总统候选人菲拉若的外交政策顾问；1988年担任民主党总统候选人迈克·杜卡斯基的外交政策顾问；1992年克林顿大选胜利，入主白宫。奥尔布赖特进入克林顿外交政策的核心圈。1993年1月，克林顿总统任命奥尔布赖特为美国驻联合国特命全权大使，这是奥尔布赖特的第一个正式外交职位。
1997年1月23日，经克林顿总统提名，国会通过，奥尔布赖特正式成为美国第64位国务卿，成为美国历史上首位女性国务卿。奥尔布赖特几十年的修炼终成正果。
奥尔布赖特于2001年1月，随着克林顿总统的任期届满而退休。作为一个活生生的美国梦的典范，从一个捷克政治难民变成美国历史上第一位女国务卿，不得不叹美国国家体制的人性，韧性与活力。
第二位：康多丽扎·赖斯
康多丽扎·赖斯于1954年11月14日出生于亚拉巴马州伯明翰的一个教师家庭，父亲是位高中老师。三岁时赖斯开始学习法语，音乐和芭蕾舞。在15岁时学习钢琴，梦想成为钢琴演奏家。虽然她最终没有成为职业钢琴家，但此爱好伴随赖斯终身，也令她受益匪浅。
1967年，赖斯全家搬迁丹佛。1971年，赖斯就读丹佛大学，最开始时把钢琴作为专业，但后来她意识到自己并不适合成为职业演奏家时，赖斯改读国际关系，师从约瑟夫·科贝尔教授（奥尔布赖特的父亲），研究苏联问题。后来，赖斯把科贝尔教授认为是对她人生最有影响的人物。
1975年，赖斯取得了罗特丹大学的政治学硕士。1981年，在赖斯26岁时，又取得了丹佛大学的政治学博士学位。
1981年至1987年，赖斯受聘斯坦福大学政治系助教，1987年升为副教授，讲授苏联问题。1985年，赖斯遇见事业上的“贵人”——福特总统的国家安全顾问布兰德·斯考科夫将军，赖斯被邀进入美国国家安全委员会的苏联问题专家，成为老布什在与戈尔巴乔夫和叶利钦打交道时最为依赖的顾问。
1993年，赖斯成为斯坦福大学的教务长，成为斯坦福大学历史上第一位黑人女性教务长，同时也是最年轻的教务长。
2000年大选，小布什赢得美国总统的宝座。赖斯进入了小布什总统的核心圈子，从2001到2005年就任国家安全顾问，不遗余力地追随小布什打击恐怖分子，发动阿富汗战争和伊拉克战争。2005年，小布什连任成功。时任国务卿的鲍威尔因与小布什意见不合而离职，小布什提名赖斯任国务卿。赖斯成为美国历史上第一位女性黑人国务卿。
小布什的团队是由一批共和党内极右鹰派组成。赖斯能得到小布什的信赖，并自始至终担任要职，可见赖斯在小布什政府里起了重要作用。
赖斯显赫的政治地位和独身女人的身份自然会招来不少闲话。有人传赖斯与小布什关系暧昧，甚至有一腿。小布什老婆劳拉曾为此与小布什大吵大闹。当时美国连续剧“绝望主妇”在热播，劳拉对记者说她比绝望主妇还绝望，让人有很大的想象空间。
赖斯在美国黑人社区里也饱受争议。大多数美国黑人对她的极右观点和立场不苟同，但对出了美国第一个黑人女性国务卿也感到自豪。
巧实力外交
2009年1月13日，希拉里在参议员外交关系委员会的听证会上接受国务卿提名确认程序。之后，她做了长达33分钟的演讲。媒体认为希拉里将毫无意外地获得参议院的确认。希拉里事先准备的演讲稿长达16页，在演讲中，她首次全面披露了奥巴马政府将要执行的外交政策，希拉里将此称为“巧实力外交”。
希拉里说道：“外交政策应该建立在事实和证据的基础上，而不是情绪化和偏见的结合体。我们必须使用巧实力手段，也就是说在面对各种情况时，综合外交、经济、军事、政治、法律和文化等各种政策工具，选择对我们有利的工具和方式。她尤其强调说：”奥巴马政府将会把这种政策作为主要外交手段，在朝鲜、伊朗、中东和巴尔干问题上，我们会看到使用这种政策确实是迫在眉睫的。单独依靠我们自己，是无法面对现在这些严峻挑战的。当然，世界也不可能在脱离美国的帮助下，独自克服困难。我们只有相互帮助，才能走出困境。
2009年2月2日，希拉里正式宣誓就任美国国务卿。她表示自己是一个乐观主义者，他们的团队在奥巴马的带领下，将会使美国走上繁荣之路。
忙碌的国务卿
在接下来的国务卿生涯里，希拉里忙得焦头烂额。至于忙到什么程度，她本人是这么说的：“我的工作就是把硬皮鞋磨软。”
“这是一份一周7天，一天24小时的工作。你永远没有下班的概念。”希拉里说。
作为美国级别最高的外交官，希拉里在空中飞行的时间几乎和在地面上一样多。4年中她出访的总里程数达到150多万公里，相当于绕地球赤道37圈。有出访任务的天数共有401天，超过了1年，出访过112个国家。她本人也因此从美国媒体那里获得了“劳模国务卿”的称号。
长时间飞行，旅途的疲劳，时差问题，更要命的是外交过程中要时刻保持清醒的大脑，为了解决这些问题，希拉里从特勤人员那里学会了拧胳膊、用指甲戳手掌等方法，以保持头脑的清醒。
就是在这样的工作条件下，希拉里坚强地度过了4年。或许是因为真的太累了，就在她即将卸任的时候，希拉里在家中晕倒，摔成轻微脑震荡。英国《卫报》以《希拉里，帮帮你自己，休息休息吧！》为题发表评论说，“取消这些会议吧，留在家里看看肥皂剧，等血压降下来，世界肯定能再等上几个星期。”
首次出访亚洲
自奥巴马就任总统开始，就宣布将美国战略中心转向亚太地区，这也决定了希拉里作为国务卿，首次出访的地方就是亚洲。
根据美国提供的访问日程，希拉里的行程是这样的：2009年2月16日至18日访问日本，18日至19日访问印度尼西亚，19日至20日访问韩国，20日至22日访问中国。
在出发之前，希拉里在纽约美国亚洲协会总部发表演讲时明确表示，她此次亚洲之行的目的是传递一个信号，即美国将继续致力于亚洲事务，加强接触，并与亚洲领导人共同商讨解决威胁太平洋地区以及其他所有地区的经济危机问题。在加强与传统合作伙伴和盟友关系的同时，发展与所有国家的深层次关系。在防止亚洲地区核扩散、气候变化、清洁能源、传染病以及消除贫富差距等方面，加强与各国的合作。
这次的亚洲之行，希拉里完成了既定的任务。
维基解密危机
2010年12月，希拉里在欧洲安全与合作会议期间，会见了大约50位国家和政府的领导人。这对发展美国与欧洲的关系来说是一件好事，可却因为一件事，让这件好事变成了尴尬的事。
“维基解密”网站在29日公布了超过25万份美国机密外交电报，这些电报涉及的主要内容包括美国刺探联合国高官情报、对部分国家的领导人发表评论等敏感问题。这些文件显示，美国驻外使领馆在发回国内的情报中有大量关于对驻在国领导人“赤裸裸”的评价；这些文件还显示，希拉里要求美国驻联合国外交人员收集并报告联合国官员的个人隐私情报。很明显，这些文件的公布，势必会损害美国与盟国的外交关系。如何将损失降到最低，是摆在国务卿希拉里面前的一件差事。
维基解密又称维基泄密，创建人是澳大利亚的互联网积极分子朱利安·保罗·阿桑奇，运营方式主要是通过协助知情人让组织、企业、政府在阳光下运作的无国界、非盈利的互联网媒体。
要知道，这些机密外交电报是通过美国的内部网络下载的。颇具有讽刺意味的是，这一内部网络系统是在“9·11”恐怖袭击后建立起来的，目的是让尽可能多的人能够获得反恐信息，进而提升国际合作。
“这是国务卿4年生涯中遭遇的最大一次突发事件，很幸运的是，我们成功地将损失降到了最低。”希拉里说道。
面对突如其来的事件，希拉里表现得沉着、冷静。她利用一切机会在公开场合宣布，泄密的电报文件并非反映美国政府的官方政策，它们只是一些孤立的东西，是个别外交官在没有筛选的情况下将他们在其他国家偶然看到或听到的内容发回了华盛顿。同时，她积极拉拢联合国秘书长潘基文，并向他表示歉意，以争取化解因泄密文件给美国在国际社会中带来的紧张关系。接下来，事情的发展如希拉里所预料的那样，维基解密文件对美国、美国国务院以及希拉里本人的冲击是十分有限的。这再次证明希拉里应对危机的能力是很强的。
“扔鞋子”事件
在世界很多国家，希拉里都很有人缘，当然也有例外。她出访埃及的时候，就遭到了埃及部分示威者的抵制，有人甚至向她的车队投掷番茄和鞋子，并高喊嘲讽她的口号。这一次的出行，不仅没有受到埃及人民的欢迎，而且埃及军方对她的斡旋努力也并不买账。
这件事发生在2012年的7月15日，希拉里访问埃及港口城市亚历山大时，埃及人认为美国试图干涉埃及内政和向新政府施压，由此举行游行示威，向她的车队扔番茄和鞋子，并讥讽当年希拉里的丈夫克林顿与莱温斯基间的性丑闻。示威者还喊出“希拉里滚蛋”等口号。现场虽有防暴警察保护，希拉里的车也未被击中，但此事仍让陪同的埃及高官极为尴尬。
班加西事件
如果没有班加西事件，希拉里的国务卿生涯将是近乎完美的。
2012年，当地时间9月11日下午4时，美国国务院接到来自美国驻利比亚首都的黎波里大使馆的警报，正造访美国驻班加西领事馆的斯蒂文斯大使，发来了一条只有一句话的信息：“我们正遭受攻击”。4时20分，国务院官员斯蒂夫·穆尔把这一消息告诉了正在办公室的希拉里。据一名在场人士说，希拉里问道：“我们如何能加强现场的安保措施，如何能加强现场的通讯？”
希拉里还说：“要找到克里斯·斯蒂文斯。”
克里斯·斯蒂文斯是希拉里亲自点名任命为驻利比亚大使的。
5点时，穆尔告诉希拉里，他们没法确定大使在哪里，也打不通他的电话。穆尔还告诉她，国务院“行动室”有电话，可与驻利比亚大使馆联系。希拉里立即来到行动室，在那里召开了一个视频会议，参加者有国务院、白宫、军方和情报部门的官员。那天，希拉里在国务院一直待到半夜。
11号那天夜里，克里斯·斯蒂文斯的尸体在班加西的一家医院被确认。希拉里在早上7点又回到办公室，向世界宣布这一悲剧消息。随后，她来到那些丧生的美国人在国务院工作过的办公室，并和在的黎波里的同事召开视频会议，他们看上去都很震惊。
视频会议上，希拉里除了回顾和克里斯·斯蒂文斯个人交往的一些事情，还告诉那些同事，“克里斯·克里斯想让我们继续完成他已经开始的事业。”
美国官员们一片混乱，纷纷猜测袭击的背后组织者是什么人。希拉里给遇难美国人的家人打电话，安慰他们，并保证美国政府会把凶手找到，让他们受到应有的惩罚。
在接下来的3天，示威仍在蔓延。有一天，巴基斯坦首都伊斯兰堡就有19人因此丧生。希拉里因此会见了巴基斯坦外长，要求他加强美国大使馆的安全措施。巴基斯坦政府做得干脆，在那几天切断了手机信号，以防止有人通过手机谋划袭击。
希拉里还在努力消除袭击在美国国内造成的政治影响，尤其是和国会一起，努力争取把损害控制到最小。她在事件后到国会山，和不少参议员和众议员进行单独会谈，讨论这次袭击。
在处理这件事的过程中，希拉里前后矛盾的说辞成为共和党议员的攻击目标，在定性袭击事件时，开始说是偶发，后来又强调是有预谋的，这落下了话柄。
当然，班加西事件对希拉里的影响毕竟有限，她没有因此结束国务卿任期，这只能算是她任期内的一个污点。在2013年2月1日这一天，希拉里正式卸任国务卿。