吕本中字居仁，元..年间宰相吕公著的曾孙、吕好问的儿子。年幼时聪明敏悟，吕公著十分喜爱他。吕公著去世时，宣仁太后和哲宗亲临祭奠，众多孩童立于庭下，宣仁太后独自让吕本中进见，抚摸着他的头说“：孝于亲，忠于君，孩儿当以此自勉。”
祖父吕希哲从师于程颐，吕本中见闻都很熟悉。稍长，与杨时、游酢、尹火享交游，三人中或有疑异，吕本中未曾苟同。因吕公著遗表恩泽，被授予承务郎。绍圣年间，党争兴起，吕公著被追贬官，吕本中也受到牵连。
元符年间，任济阴主簿、秦州士曹掾，辟举为大名府帅司干官。宣和六年(1124)，任枢密院编修官。靖康改元，迁任职方员外郎，因避父亲嫌疑奉祠。父亲去世，为之守丧，守丧完毕，召任祠部员外郎，因病请求离职。再直秘阁，主管崇道观。
绍兴六年(1136)，召赴朝廷，特赐他进士出身，擢任起居舍人兼权中书舍人。太监李琮失掉料历，高宗因为他是原王府旧人，不用保任特给他。吕本中说：“如果因异恩别给，不是所谓‘宫中府中当为一体’。”高宗见命令被收回，很高兴，令宰臣对他说：“自今以后有什么意见，只管说。”
阶州草场监官苗亘因贪赃败露，诏令处以黥刑，吕本中上奏：“近来官吏犯法贪污，多被处以黥刑，但四方遥远，其中不免冤枉，怎么能够全部知道？以后觉察他是无辜，即使想平反，又怎么能做到呢？如果祖宗以来曾用此刑，那么绍圣权臣当政之时，士大夫死无遗类已经很久了。希望斟酌用常刑处罚，不要让奸臣以后世为藉口。”朝廷听从了他的意见。
绍兴七年(1137)，高宗巡幸建康，吕本中上奏说：“当今的计策，必须先从事恢复故土的大业，求取人才，宽恤民隐，讲明法度，详审刑政，广开直言之路，使人人得以尽情上达。然后训练军队选拔将帅，增军上游，固守淮甸，使江南先有不能动摇之势，伺敌有隙，可一举而克。如果只有恢复大业的志向，而没有相应的对策，国家根本未强大，恐怕会产生其他祸患。现在江南、两浙地区赋税日益增加，乡里疲敝，倘若遭到水旱之灾，坏人起而发难，不知道朝廷怎样对付？近来臣僚中劝说兴师问罪讨伐金朝的，不可胜数，看他的言辞固然十分理直气壮，但考察实际却难以实行。大概进言的人，同朝廷的利害绝不相等，言论没有实现，事情没有成功，便脱身离去。朝廷设施失当，谁能承担责任？鸷鸟将要出击时，必先隐藏形迹，现在朝廷对于进取没有丝毫之实，所下诏命，已传到敌境，使敌人得以事先准备，这不是办法。”又上奏“：江左形势险要之地如九江、鄂渚、荆南各路，应当驻屯重兵，选派重臣。吴时说西陵、建平，是国家的藩篱门户，希望精择守将，以备紧急，那么江南自守之计就齐备了。”
太监郑谌退休时特命复出，得到掌管军队的官职。吕本中说“：陛下进临江浒，将有所作为，现在贤士大夫没有得到重用，隐藏山林的能人没有招至，反而用郑谌为统兵官，这是为什么？”命令于是作罢。吕本中以疾病请求奉祠，直龙图阁、知台州，没有到任，主管太平观。召任太常少卿。
绍兴八年(1138)二月，吕本中任中书舍人。三月，兼侍讲。六月，兼权直学士院。金派使者前来讲和，有关部门计议接待礼品，吕本中说：“使节前来，正当表示俭朴节约，客馆供应如果务求充裕欢悦，正好引发敌人侵我之心。况且成败大计，本不在此，关键在于我政治得失，兵财强弱，希望诏令有关部门让供应不要缺乏就行了。”
当初，吕本中同秦桧同做郎官，两人相交甚欢。秦桧担任丞相之后，私自引用官员，吕本中封还除目，秦桧指示他依照画字认可，吕本中最终没有听从。赵鼎一向主张元..学说，认为吕本中为吕公著后代，又为范冲推荐，所以深相知许。恰逢《哲宗实录》写成，赵鼎任仆射，吕本中草拟制书，其中有句说：“合晋、楚之成，不如尊王而贱霸；解散牛、李之党，不如明是而去非。”秦桧大怒，对高宗说：“吕本中接受赵鼎指使，看到和议不成，自为脱身之计。”指使御史萧振弹劾罢免他。提举太平观，去世。学者称呼他为东莱先生，赐谥号“文清”。
著有诗二十卷，深得黄庭坚、陈师道笔法，《春秋解》十一卷、《童蒙训》三卷、《师友渊源录》五卷，流传于世。