科学进步所依赖的因素，按先后顺序可能是这几个：新技术，新发现，新思想。
——悉尼·伯伦纳，2002年诺贝尔生理及医学奖得主
在科学界，荣誉属于使全世界信服的人，而不属于首先有这种想法的人。那些播下种子，收获它，研磨它并让全世界受益的人比那些止步于灵光一闪的人更有价值。
——弗朗西斯·达尔文爵士，
第一次优生学会高尔顿演讲（1914）
一切看起来都很清楚、符合逻辑并且非常简单。我知道怎样在揭示人类基因方面做出真正的进步。我知道怎样实现这个伟大的抱负，我必须把注意力放在决定蛋白质的那百分之几上，至少目前尽力不要让其他97%的包括调整区、非编码DNA、废弃的旧基因、重复序列、寄生DNA、病毒以及一些谁都说不清的神秘片段干扰和分散注意力。当最终理解基因的重要性在于它的让人头晕的复杂性时，我可以通过简单寻找它指导其他细胞的行为而得知生命本身所要表达的要点。我的只需要注意很少量的遗传物质携带的遗传指令，而不是整个基因组的想法成形时，我的通往基因的快车设想被一些带着偏见的政客看作是对基因组计划存在的威胁。
1990年底，我想让世界都知道我正在进行的cDNA方法是多么顺利，就打电话给《科学》杂志讨论发表一篇论文。那个编辑很感兴趣，催促我把关于我们的新方法和基因发现的一篇专业文章赶快整理出来。我清楚地知道关于cDNA排序方法的第一篇论文必须尽可能地完整。我每天与马克·亚当斯碰面讨论计划的进程。到现在为止，实验室的其余人已经完全被说服了，我们正处在正确的前进道路上。马克正用一种新的方式为我们的研究收集cDNA，我联系了国家卫生研究院实验室的一位主任卡尔·梅林（Carl Merill），让他帮助把新基因绘制到基因组中，其他人正在开发新的软件来确定基因。
我也开始和其他科学家讨论我们的发现，并且做一些关于我们小组努力的演讲。不久我发现悉尼·伯伦纳也在思考随机选择克隆的cDNA排序的问题，他是在英国剑桥大学工作的分子生物学家。悉尼出自南非一个没受过教育的犹太鞋匠家庭，他很健谈、有创造力，可能是健在的最有才气的分子生物学家（他在2002年获得了诺贝尔奖）。因为我一向很尊敬他，所以我给他打电话说我听说他正在做类似于我们的工作，我解释说如果编辑们感兴趣的话，我们要在科学杂志上发表一篇文章，我问他是否愿意考虑发表一篇背靠背的论文。我们甚至能交换数据看我们是否能找到一些相同的基因。悉尼解释说他的成就还没那么大，但是他同意我所说的很有意义。我们计划不久后谈一谈。
后来，《科学》杂志说愿意考虑把我的论文和悉尼·伯伦纳的同时发表，我把这个消息转给悉尼，并重述了我最初的想交换数据的请求，另外使他确信我要推迟提交我的原稿以便给他留出时间让他自己做好准备。他解释说他与制药公司及英国政府有一个复杂的资助协议，因此不能随意交换数据，但是他建议我们这些搞生物信息学的人们应该相互通通气。安东尼·克拉维奇目前正与伯伦纳团队的一个人合作，为我们的排序研究一个新数据库，但是几周后，很明显没有交换基因组数据，也没有从伯伦纳那里得到他的原稿。最后，我给悉尼打电话，告诉他我们想提前递交我们的论文。因为他的还没有准备好，而且也不会很快准备好，他同意了。
完成我们的原稿之前，还有一件事要做：我们的技术需要一个命名。我们正在处理用在组织中的基因，但是在大多数时候，我们没有完整的基因，只是一部分基因序列。安东尼·克拉维奇知道现存的图谱绘制工具是“序列标签位点”或STS，他提议用“表达序列标签”或EST方法命名这个测序法，这个名字所描绘的正是我真正喜欢的，实验室其他人也和我一样。我们给我们的论文命名为《互补DNA测序：‘表达序列标签’与人类基因组计划》，然后于1991年初把它寄给《科学》。
我一直在考虑第四次尝试说服吉姆·沃森，我的实验室应该得到基因组计划的资金。虽然申请已经在评审中了，但是对我来说，更清楚的是，我的EST方法对于基因发现和理解基因组有难以置信的价值。我把《科学》上的论文预印本给沃森想听听他的想法，我们也通过简·彼得森询问他是否愿意允许我改变未决的基金计划研究中一些目的以便把EST方法包括进去。简·彼得森是一个政府中层官员，她已经多次用压抑单调的声音驳回传递给她的我们的申请。对于我的商酌，沃森的回应很干脆：不！虽然悉尼·伯伦纳和斯坦福大学的保罗·伯格曾经主张建立一个系统的cDNA排序计划，但是大多数人类遗传学家们劝告沃森要完全反对这个排序计划，原因和当初反对我的小组的原因相同。伯格与福瑞德·桑格由于在基因密码方面的贡献一起分享过诺贝尔奖。
1991年的春天，沃森评审团评审了我的第四份计划。简·彼得森再次打电话告诉了我结果，并且再次通知我，委员会认为技术太前卫了，以至于没有人真正知道这个方法是否奏效，等等。X染色体资助再次失败了，说我很沮丧是过于轻描淡写了。我对沃森很生气，因为他没有履行自己最初的诺言，也因为他让我经历了一个拖延了几年的评审过程，而我实在讨厌这个评审过程。我感到评审的最高议程不是科学，而是对金钱的支配。我知道我已经有了一个能改变基因组科学的突破性的方法了，我也知道我正在浪费时间、能量和情感与一群没有兴趣让我这样一个局外人分析人类基因组的家伙们做斗争。
我开始给沃森起草一封严厉指责的信。在过去的两年间，他帮助创建的官僚机构已经成为一套无意义的、令人讨厌的和使人沮丧的阻碍科学进步的形式主义了。我费了很大的劲给沃森写的四份申请现在什么也不是了，这也耽误了我推动基因组向前的研究。我指责他试图取悦他所有的批评者，而实际上他害怕领导这项计划。我告诉他我正撤出我的申请以便我能集中注意力在我的EST/cDNA方法上。这不需要他的资助。我的朋友们和同事们把这封信加工淡化。使它不再显得是对沃森个人的攻击之后，我于1991年4月23日把它寄了出去，这时距离我当初寄给他《科学》的EST论文的预印本已一年多时间了，他从来没有对此做出过回应。
沃森收到我的信后不久，简·彼得森给我打了电话。她很疑惑，我以前在她那儿从来没有察觉到这种情感，她问我是否知道我的资助好像已经批下来了。有时候我已经被指控感觉迟钝、喜好辩护，此时我诚实地告诉她，从我已收到的回应来看，我完全不可能觉察到任何少许的对我申请的积极回应或对于我的提议的感兴趣之处。我仍然对无止境的拖延和冷遇的方式感到生气，我一时气愤地告诉她我正考虑不同的科研管理方式，而且，如果我不能使用基金的一部分用在EST方法上，那么我将在没有基金的情况下继续做下去。
我想知道我是否犯了一个重大错误。尽管我将永远不会知道，如果我没有撤回我的基金申请我将会得到什么结果。汉姆·史密斯，我的一个关系最近的科学合作者，他认为如果我从沃森那里拿到了钱我可能就不会达到现在的成就。这次事件描绘了一次重大的而且是简单的生活教训：当你来到一个交叉路口，你只能走一条路。
那时，我的那篇EST的论文正受到科学界的评论家们吹捧似的反馈，很明显它将被接受并发表。当一个评论家建议我们应该引用我们没有见过的一篇文章作参考书目时，我们遇到了一个小挫折，这篇文章10年前已经发表了，乍一看，这篇文章看起来引导了我们的工作，因为它描述了150个克隆的cDNA的部分序列，这些克隆的cDNA是从野兔骨骼肌肉cDNA文库中随机选出的。如果说这篇文章确定了什么，那么它似乎确定了一个这样的观点：cDNA方法是不可行的。只有几个已知的高显性基因被这个小组发现，当然这个论据是用来反对使用任何cDNA方法的。不过，我很好奇，想知道论文是否已经产生了任何影响，或者它是否间接地影响了我本人的想法。作为一个经验法则，一篇论文越有意义，它被后来的工作者和科学家引用得就越多。我们调查了后来的文献，发现除了把它作为获得野兔肌肉克隆的cDNA的方法使用外没有人引用这项文献。我的论文将于6月发表，我只是太高兴而没有引用这一文献。
我能循着我自己的EST灵感，追溯到一次从日本返回的飞行之旅。但是当然，伟大的想法经常同时被几个人构思出来，他们以类似的方式对思想潮流做出了回应，很难精确确定一瞬间的灵感是什么时候、怎样诞生的。卡普兰已经教会我，好的观点对一个精明的人来说是很平凡的，唯一区分好与伟大的方法是看这个想法是怎样被实行的——也就是说它怎样变成事实的。
科学历史中尽是关于某人拥有一个观点但是不把它坚持到底，最后只是看见另一个人有类似的灵感然后把它证明是有效的这一类故事。比如达尔文不是第一个构思或写出进化论的人，但是他确实用一生的研究和写作支持这一观点可行性。对于EST也是一样的。伯伦纳从来没有发表过他的数据，即使我相信他正在用和我相同的方式思考这个问题。从果蝇文库中取得的克隆cDNA应该随机选择和排序的建议也已经被史蒂夫·赫尼科夫（Steve Henikoff）写进1990年的基金申请中，这份申请是提交给国家卫生研究院的基因组中心的，史蒂夫·赫尼科夫在位于西雅图的弗雷德哈钦森癌症研究中心工作。而我很幸运地在内部项目资金有保障的国家卫生研究院工作，史蒂夫却必须通过一个漫长的撰写基金申请的过程，而且要等待9个月的评审进程。更糟糕的是，他收到了一份长达5页的批评意见，其中罗列了这个方法为什么不奏效的所有的论点，否认了对他的资助。我的文章在《科学》杂志上发表后，史蒂夫送给我一份这个批评意见的复印件，并且告诉我他把这份关于对他的申请的令人沮丧的评论复印件贴到了实验室的墙上，就在我的照片和《科学》那篇EST文章不远处。
一种思想观点复杂的起源也意味着对它们的起源的评注的开放性；仅仅考虑一下在不同的国度流传的关于谁发明了电视、谁点亮了第一盏灯等等的说法有多不同，我们就明白要统一某种说法的难度。甚至对于我在《科学》杂志上关于EST的论文的思想是怎样想出来的这样一个清晰的问题，我的批评学家们也经常混淆，或者至少加入了其个人的想象。比如，沃森在他最近的一本纪念双螺旋发现50周年的关于分子生物学和基因组历史的书描述了我怎样拜访了悉尼·伯伦纳的实验室，并且对他cDNA的策略留下深刻印象。“他几乎急不可耐地返回到他在华盛顿的国家卫生研究院的实验室，在那里他自己将运用这项技术来产生一个有价值的新基因。”[1]
当然，我没有拜访过悉尼，而且大约在沃森发表这段陈述10多年前，伯伦纳的老板英国医药学研究理事会基因组工作的头头托尼·维克斯（Tony Vickers）就描述了实际上在悉尼实验室发生的事：“当文特尔第一次提出这个问题时——它的排序系统刚刚运行了一个月，MRC小组不准备发表。”[2]但是沃森的书确实包括了一个有启迪作用的洞察力，它解释了为什么伯伦纳没有发表他的数据：“热切地想收获测序的商业利益，英国制药公司在有机会确立他们从中获利之前，MRC小组一直防止伯伦纳发表这些数据。”[3]
我自己测序工作的商业成果在1991年5月变得很明显了。当我正在国家卫生研究院行政大楼里闲逛寻找会议室时，我意识到我迷路了，于是我在走廊里向一个看起来能帮助我的人询问会议室在哪里。他碰巧是里德·阿德勒（Reid Adler），是国家卫生研究院技术转让办公室的头儿，这个办公室决定了代理商的专利政策。“你不是克雷格·文特尔吗？”他问道，然后解释说在收到马科斯·亨斯利（Max Hensley）的信后他已经打算去找我，马科斯·亨斯利是生物技术巨人基因技术公司（Genentech）的专利代理人，信里询问国家卫生研究院计划怎样使用我的基因发现的源泉。阿德勒想去我的实验室讨论知识产权问题。我告诉他我不欢迎这个主意。
关于专利和专利申请我并不了解很多，我对此多少有点反感。当我还在布法罗时，纽约州想将我和克莱尔提取的抗受体抗体提出专利申请。就我而言，主要的影响是当一个专利申请准备好并被提出来时它对我科学出版的阻碍。这完全是贝赫多—尔法案的一个结果，这个法案是1980年通过的，以它的提议人参议员伯奇·贝赫和罗伯特·多尔命名。法案鼓励利用在联邦资助下创造的发明，但是不可避免地使发现和商业的界限模糊了。结果，科学家、律师和经济学家不断争论大学的研究管理和联邦资助体系是否已经从对基本知识的追求以及知识的自由传递转移到追求能够被应用到工业的实际结果。我当时没有意识到我的发现将会使这一辩论火上浇油。
以技术转移的名义，国家卫生研究院已经就果蝇的真蛸胺受体和制造受体蛋白质的细胞排列申请专利。但是当提到我们发现和开发的EST和EST方法时，马克·亚当斯和我刻意做了一个忽视政府规则的决定，因为我们不想在关于我们的发现的专利申请上让我们的出版受阻。因此我告诉里德·阿德勒我们的文章已经被《科学》接受，将要在一个月内发表，而且，那怕是推迟一天发表我也绝不愿意。
阿德勒拜访了我的实验室，在我反对任何专利申请这件事上逼我。原因很简单，我告诉他，我们想让每个人能够利用我们的新方法和我们新发现的基因，并以不受阻的方式推动我们的研究。但是当然，这并不简单。就像许多科学家一样，我把秘密和专利等同起来，主要因为专利代理人的最初的所作所为确实延误了科学发现的公共推广。但是我现在懂得了一项专利就是政府与发明家之间成交的协议，它实际上是设计出来做相反的事：使信息可被更普遍利用，同时也给予发明家商业发展权。
对于那些寻求保护发明或发现的人来说，专利的一个附产品是商业秘密。自从1886年5月8号在佐治亚州一种用来制造饮料的糖浆被亚特兰大的药剂师约翰·斯第·彭伯顿（John Stith Pemberton）首次开发以来，可口可乐的配方是严格保密在公司内部的。在专利制度下，发明家将在一段特定的时间里，从商业角度开发他的产品；过后，这项发明可以被任何人利用于商业目的。可口可乐的配方申请了专利后，我们现在都知道在一杯可乐里装的是什么，而且专利期满后，竞争者们都可制造相同的冒泡的饮料。
专利在药物商业化中发挥了至关重要的作用。在美国管制严厉的氛围下，公司必须提供大量数据证明一种新药物是安全有效的。经过耗资数亿美元的临床试验后，食品和药物管理部门才准予某种药物进入美国市场。经过了这些昂贵的测试的药物中只有不到10%被核准。而对于基因生产商来说，通过相仿的工程克隆药物是相对容易的。有争论说，如果不能保护知识产权的话，没有一个制药公司会冒险花数亿或数10亿美元制造一种新药物。
当咖啡因行凶时
我喝了无数听健怡可乐，但是幸运的是，我携带着良好的基因版本P4501A2（CYP1A2），它能帮助我处理我的嗜好。我的这段DNA值得一提，因为它再次强调了一些基因只是在与一定的生活方式结合时才变得有害——比如喝大量的咖啡、茶或者可乐时。在15号染色体上发现的基因负责肝脏中的一种酶，肝脏帮助咖啡因（“细胞色素”解毒酶的大家庭之一）的新陈代谢；这个染色体上的变异使代谢过程减速，结果增加了一个人心脏病发作的危险。一项对4000人的研究显示，每天喝4杯或更多咖啡的患者比每天喝不到1杯的患者得病的危险高64%，而对于有两个快速新陈代谢的基因复制品的被试者来说，相应的危险却不到1%，我就属于这一类。这个结果可以解释为什么咖啡消费和心脏病发作之间不存在决定性的联系。
直到阿德勒就专利问题与我交涉时，知识产权已经在20世纪80年代作为遗传学的一个主要争议出现了，那时胰岛素基因首次被分离，申请专利，并由基因技术公司生产，就是这个公司同样关心我的工作。重组（由基因发生改变的有机体生成）人类胰岛素标志着标准治疗的一个可喜的进步：人们从猪身上提取胰岛素，但是最终发生了抵抗激素的免疫反应。为了获得有效的治疗效果，他们要求更多剂量的胰岛素，但是当抗体胰岛素蛋白质联合体作用到肾脏时，患者经常早就死于肾脏衰竭。
另外一个生物技术巨人安近分离并申请了一项基因专利，这个基因是编码蛋白质激素红细胞生成素的，它增加红细胞的生成。红细胞生成素是首例耗资数十亿美元的生物技术药物，和胰岛素一道，它传送了诱人的信息，即基因专利的成本费用约为10亿美元。科学家、大学、各个州和联邦政府开始为每一项新发现的人类基因申请专利。曾经认为专利阻碍科学发展的许多科学家和联邦官员开始被一连串的事实动摇了，这些事实显示国家卫生研究院和哈佛在公共研究领域里的发现很少为公众产生过利益，因为它们从来没有被发展过。
阿德勒解释说，对于EST，法律是不清晰的。很可能我们的部分序列将会使整段的基因不能得到专利，因为怎样使用EST获得完整的基因和蛋白质序列是很明显的。这将使制药公司感到气馁，不再对基因感兴趣——因为他们不可能独享数据，他们研发的任何药物都能被容易地复制——这阻止了以基因为基础的新疗法的发展。换句话说，我们的论文的发表带来的坏处比好处多。但是如果国家卫生研究院首先申请了专利，那么学院就能免费地应用它们，而且商业投机也可以被收取适当的费用而合理使用它们。他让我们清楚轮不到我来做这样的决定，他能独自决定申请专利的进程。
马克和我同意与他合作，但是有两个先决条件：《科学》上的那篇论文将按时发表，阿德勒将努力使他的决定公共化，并使它引起沃森的追随者们的注意，确保这是正确的方法。我记得沃森在希尔顿海德的研讨会上有关基因专利的争论。但是我也记得，作为生物技术和制药工业方面一个潜在的巨大的推动力，他是怎样把基因组计划卖给国会的。
我经常被忠告对于我所要求的要仔细审慎，因为我可能刚刚与它劈面相遇而浑然不觉。递交专利申请前，阿德勒确实努力与国家卫生研究院人类基因组中心、沃森以及他的代理谈过话，但是关于这个重要的问题，沃森保持沉默。在那个时候，这似乎很奇怪，但是现在看来一点都不奇怪。几年后，当我们请求沃森支持一项为人类基因组迅速测序的计划，他告诉我们，他很想假装不知道我们计划，以便在向公众宣布这项计划时当场表示惊奇。现在他有相同的机会竖起眉毛表示震惊了，当阿德勒就我们小组发现的347个基因提出专利申请时，这些基因的发现先于我们的论文发表，论文发表于1991年6月21日的《科学》上[4]。
在《科学》的一篇社论里，小丹尼尔·柯什兰德（Daniel E.Koshland Jr.）说我们已经发现了“一个当前最实用的捷径，对理解人类基因组有很大好处，通过提供互补DNA的显性序列标签，大量新基因被揭示（尤其在大脑中）。同时，也在染色体上以灯塔的作用为疲倦的测序仪指路，力克了模糊的限制图谱的诸多不足。”但是期刊刊登了一篇预示着一场即将来临的暴风雨的新闻预报，即莱斯利·罗伯茨（Leslie Roberts）题名为《有关基因组测序捷径的赌博》的新闻报道。实际上，我不倡议把cDNA当作基因组测序的替代品，而是当作一个“便利的助手”，并且认真地指出，我用自己的方法不能发现100%的人类基因。沃森当然感到这是一个主要的缺点，但是我已经回答说：“如果我们只要得到80%～90%的人类基因，我就不会觉得我们已经失败了。”甚至是今天，在罗伯茨的文章中，英国分子生物学家约翰·萨尔斯顿（John Sulston）的嘲笑仍然令我汗颜，他曾经讽刺说：“我敢打赌，那肯定不是80%～90%，我认为更像是8%或9%。”[5]