《变态心理学》10.2 精神分裂症的病原学

精神分裂症是一种复杂的精神障碍，症状非常明显且不易被大众理解。以前出现了许多有关其病因的理论，有些已被人们抛弃了。总之，在长达一个世纪的研究里，在排除其病因方面的成就要大于确定其病因的成就。比如，今天已经弄清楚，这种疾病并非由于“不好”的父母养育造成的，对受此困惑的家庭来说，这无疑是一种解脱。很显然，精神分裂症的发生与许多因素有关。本节我们将探讨可能影响精神分裂症发病的生物学、心理学及社会与环境因素。

10.2.1　生物学因素

基于过去50年的研究，大家在逐步形成一种共识，即认为精神分裂症是一种神经发展性障碍。研究表明，这种疾病的形成有遗传学层面的原因，而且既存在大脑结构的异常，也存在大脑功能的异常。这不是说我们现在已彻底弄懂了这种复杂疾病，事实上，许多地方还有待研究。现在我们知道，并非靠某些过于简单的解释和单纯的生物学因素就能说明问题。下面将介绍我们目前所了解的情况。

1.神经递质

精神分裂症的三类症状可能表明有好几个神经递质系统存在异常。至今，人们关注最多的是与阳性症状相关的神经递质。50多年来，精神分裂症都被认为与过量的神经递质多巴胺（dopamine）有关。多巴胺假说（dopamine hypothesis）的提出源于临床观察。苯丙胺和左旋多巴（levadopa，也就是L-dopa，是一种用于治疗帕金森氏症的药物）这类化合物会增加神经突触上的多巴胺总量，而多巴胺会反过来导致精神病症状的出现及进一步恶化。相反，能减少多巴胺的药物似乎与精神病症状的减轻有关。

前面我们之所以用“有关”一词是因为多巴胺与精神分裂症的因果关系目前还不是很明确，我们还须考虑三种可能性。第一，过量的多巴胺会导致精神分裂症的发生。第二，像精神分裂症这类严重的精神障碍会引起慢性应激，可能导致大脑许多不同部位的异常，包括分泌过量的多巴胺。第三，过量的多巴胺和精神分裂症都有可能是由于第三方未知变量造成的。尽管其中的因果关系还不明确，但有一点是确定的，即精神分裂症患者的神经突触中存在异常水平的多巴胺。然而，二者的关系还远不止这么简单，研究显示大脑边缘区“过量的”多巴胺会导致阳性症状的产生（比如，过度活跃的行为和知觉），而大脑皮层“过少的”多巴胺则会导致阴性症状的产生（比如，认知功能和动机水平受损；Davis et al.，1991；Moore et al.，1999）。因此，大脑中多巴胺的异常不仅仅是过量或过少那么简单，同一个体内部可能同时存在过量和过少的情况。这个发现也许能解释，为什么阻断多巴胺水平的药物可以减轻阳性症状却不能改变阴性症状（见“精神分裂及其他精神病性障碍的治疗”部分）。

如你所知，精神分裂症患者的第二类症状是阴性症状，是指非精神分裂症者具备而精神分裂症患者却缺失的行为。精神分裂症患者的阴性症状（比如，言语缓慢、情感淡漠）在很多方面都与抑郁症中的精神运动迟滞相似。在第6章我们谈到过，这些抑郁症状可能与特定神经突触中5-羟色胺（另一种神经递质）的分泌受限有关。研究显示在相同的大脑区域，精神分裂症患者也会出现5-羟色胺的缺失（Horacek et al.，2006）。另外，还有第三类神经递质——γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸（glutamate）。人与动物的研究证据均表明，这两种物质在学习和记忆新东西方面都发挥着重要作用。因此，这两类神经递质的缺失可能与精神分裂症患者的认知功能损害（第三类症状）有关。

2.遗传学及家庭研究

精神分裂症患者的大脑边缘系统存在过量的多巴胺，这一点也许能解释该病的某些症状，却不能解释这些神经递质是怎样出现异常及为什么会出现异常的情况。在这方面，遗传学或许能提供一种解释（Sullivan，2005）。与其他精神障碍一样，精神分裂症似乎也有“家族性”特点。但是，父母患病并不意味着孩子必然患病。从遗传学上说，父母一方患病的话，孩子患病的风险是15%；父母双方患病的话，孩子患病的风险则高达50%（McGuffin et al.，1995）。同卵双生的同病率（即双生子同时出现精神失常的情况）更高，达60%～84%（Cardno et al.，1999）。现代基因研究方法在绘制可能与精神分裂症相关的特定基因图谱方面取得了很大进步。有9条染色体和7个候选基因已被确定可能对精神分裂症的发作有潜在影响（Harrison＆Owen，2003）。它们至少通过两条途径产生影响：直接将这种病从一个家庭成员传到另一个成员，或通过影响像多巴胺这类神经递质的功能而进行间接传递（Norton et al.，2006）。

就精神分裂症的直接传递来说，EOS家庭成员身上的一个被称为GAD1的基因与本病有遗传学上的正相关（Addington et al.，2005）。然而，连锁研究（并非每一个有这种基因异常的人都发病）并不精确。而且，在对另一个研究样本测定时，这些研究结果并不是总能重现。精神分裂症的遗传学研究已经成了重要的研究课题。虽然超过3000个潜在的基因和基因异常已被确认（Lewis et al.，2003），但这些研究极少会连续指向同一个基因（Norton et al，2006；Sullivan，2005）。直到研究结果能重复出现之前，目前还很难确定具体是哪些基因在起作用。大多数科学家都认为，如果精神分裂症有遗传学基础的话，那可能涉及很多基因的作用（多基因遗传）。至于精神分裂症的间接传递，科学家认为，引起多巴胺水平总体改变的基因还不足以导致该病的产生。但这些基因提供了一种生物学上的弱点，当与其他生物学异常和环境应激（比如下面谈到的）结合起来时，也许能解释精神分裂症的形成。

证据检验　精神分裂症产生的遗传学和环境因素

由于同卵双生子并非有100%的同病率，所以对精神分裂症进行严格的遗传病原学研究是不太可能的。实际上，这些有精神病性症状的患者中，80%其父母并未患病，60%没有家族史（Gottesman，2001）。因此，肯定有其他因素影响该病的形成。现在越来越受关注的一个因素就是家庭环境。

·证据　在芬兰全国范围内，收集了出生即被收养的孩子的数据，这些孩子的母亲有一些患精神分裂症，另一些则没有（Tienari et al.，2004）。收养家庭的环境被分为障碍型（存在更多批评、冲突、情绪束缚和越轨问题）和健康型（存在更少批评、冲突、情绪束缚和越轨问题）两类。这些孩子在23岁和44岁时分别接受了两次访谈。在障碍型家庭中长大的，生母患精神分裂症的孩子中，成年后36.8%的人有“精神分裂症谱系障碍”（schizophrenic spectrum disorder），而在健康型家庭中长大的且生母患精神分裂症的孩子成年后则只有5.8%发病。相反，对于生母不是精神分裂症的孩子来说，收养的家庭环境并不会对其是否患病产生很大的影响，在障碍型家庭中，精神分裂症谱系障碍的发病率是5.3%，而健康型家庭中是4.8%。

·检验证据　这些结果表明，存在更多冲突和批评以及低情绪表达的家庭环境可能是精神分裂症产生的一个重要因素，但也仅仅在父母患精神分裂症时是这样。大体上，如果父母一方有精神分裂症，约15%的孩子会患精神分裂症。如果这样的孩子在障碍型的家庭中长大，即使不由患病一方抚养，发病率也会翻番。

这些数据所显示的遗传学作用是什么

1.即使有精神分裂症发病的“遗传倾向”（母亲患病），成长的环境也不“健康”，仍有63.2%的人不会出现精神分裂症谱系障碍。

2.尽管有36.8%的人出现精神分裂症谱系障碍，其中只有5.1%是精神分裂症，他们许多患的是精神病性障碍或精神病性抑郁。这似乎表明后代遗传的只是患精神病的一般风险因素，而不必然是精神分裂症。

这些数据所显示的环境作用是什么

1.冲突或无秩序的环境似乎增加了患精神病性障碍的风险，但也仅适于那些亲属有精神分裂症的人。

2.即使没有遗传风险，且在健康型家庭中长大，仍有4.8%的人患精神分裂症谱系障碍。

·结论　因为生物学及环境因素似乎都在起作用，所以我们不能简单下结论。如果你是心理学家，你会如何向打算生育的女性精神分裂症患者解释该研究结果？

3.神经解剖学

精神分裂症患者出现的明显知觉、思维和行为异常自然让人想到大脑结构或功能上的异常。关于精神分裂症患者在神经解剖学异常上的一致发现就是脑室扩大（Wright et al.，2000）。脑室是一个腔体，里面是脑脊液，可在头部受击打时像软垫一样起缓冲作用，使大脑免受伤害（见图10-1）。除了脑室扩大，患者皮质（灰质）区也比没有患此病的人更少（Andreasen et al.，1994）。磁共振成像的数据清楚显示，这些结构性的大脑异常在刚发病时就存在（Vita et al.，2006）。成年精神分裂症患者未发病的父母（Ohara et al.，2006）、孩子（Diwadkar et al.，2006）及其他未发病的亲属也同样存在这种异常（McDonald et al.，2002）。这种结构异常的一致存在以及在无症状人群（但有亲属患精神分裂症）身上的存在表明，这些异常情况并不是发病的原因，而是在阳性症状出现前就已存在。

脑部结构异常不仅包括宏观水平上的脑室扩大及皮层缩小，大脑的基础细胞水平也存在明显差异。精神分裂症患者特有的脑部异常（与无精神病性障碍或其他精神障碍的人相比）包括在个体脑细胞水平上的轻微结构混乱（来自尸体解剖的证据）及多个脑区域间神经元连接的改变（Opler＆Susser，2005）。这类细胞混乱不会是脑部退化或衰老的结果，只可能出现在脑发育早期（出生前）。脑部发育研究表明，皮质发育的时间是妊娠中期[1]。很显然，这种异常在可见的精神分裂症状出现前早就出现了。

4.病毒理论及其他产前压力源

包括上述提到的神经解剖学证据在内，目前有充分的证据表明，精神分裂症患者存在大脑结构和功能的异常。遗传可能会导致这种异常的出现，但不能单独解释精神分裂症的发作。另一可能影响胎儿脑部发育的因素是产前环境。产前因素被认为与后期精神分裂症发作有潜在联系，包括以下因素：怀孕期间母体生殖器感染或生殖感染（Babulas et al.，2004）；妊娠早期和中期的流感病毒感染（Brown et al.，2004）；妊娠早期的营养不良（Susser et al.，1996）；妊娠中期的铅暴露（Opler＆Susser，2005）；孕期出血（Cannon et al.，2002）和严重的产前母体应激（King et al.，2005）。

在所有这些产前危险因素中，研究得最全面的是孕期母体感染流感病毒的情况。最初的报告发现，那些妊娠中期感染过流感病毒的母亲所生孩子成年后罹患精神分裂症的风险更大（Mednick et al.，1988）。自这项研究发表以来，流感病毒与精神分裂症的关系就成了备受争论的话题。约50%的后期研究文献确认了这份报告的结果，另外50%则并未表明感染流感病毒会增加患精神分裂症的风险。出现这种矛盾结果的原因是，在许多情况下，确定是否感染过流感病毒依靠的都是产妇的回忆而非客观医学证据。在极少的有客观证据的研究中，有一项研究其证据来自孕妇血液中检测到的流感病毒。该研究表明，如果感染发生在妊娠早期而不是妊娠中期，孩子长大后患精神分裂症的风险要增加7倍（Brown et al.，2004）。

感染流感病毒怎么会与精神分裂症的形成有关呢？流感病毒本身不能穿过胎盘，不会导致任何不正常的脑部发育。但是，和所有人一样，孕妇感染流感病毒时，身体的免疫系统会产生抗体（即，IgG抗体）来对抗感染。这些抗体会穿过胎盘屏障与胎儿的大脑抗原（刺激产生抗体的一种物质）产生免疫反应，从而扰乱胎儿大脑的正常发育。接着，大脑组织结构发育的异常便会触发功能的异常，进而导致精神分裂症的发作（Wright et al.，1999）。想想汽车发动机，如果组装得（结构）不对，怎么能正常运转（功能）呢？

虽然没有直接针对人体的研究来支持这种假设，但如果让怀孕的老鼠感染流感病毒，其后代的大脑皮质及海马区细胞数量都会减少。这是一个重大的发现，因为这些部位与精神分裂症患者出现异常的神经解剖部位相同（Fatemi et al.，1999）。鉴于精神分裂症的复杂性，我们远不能就此简单认为，精神分裂症的产生是单纯由流感病毒感染引起的，其病原学要复杂得多。而且，还有非常重要的一点就是，每年有许多孕妇感染流感病毒，但只有1%的成人患精神分裂症。由此可见，必然还有其他因素在起作用。

许多产科并发症也与精神分裂症的发生有着微弱的正相关，但这并不是主要因素（Cannon et al.，2002）。总体上说，产科并发症的定义很广泛，就大众群体来说，25%～30%的孕妇都有某种并发症。因此，我们同样不能认为，所有有过并发症的产妇所生孩子都会得精神分裂症（Rapoport et al.，2005）。更有可能的是，这些并发症提示还有另一些起着更直接作用的因素存在，或给机体造成某种弱点从而使各种心理疾病的产生的可能性增大。在精神分裂症中，这些因素有可能与患病的遗传素质结合构成最初的诱因，导致前面讨论过的脑部结构发育异常。

5.精神分裂症的神经发展模式

从生物学的角度看，精神分裂症最恰当的定义就是神经发展性障碍。遗传的、产前的或围产期危险因素会为疾病的发展提供一个平台，随着时间推移，可能出现生物的、认知的以及社会功能的改变，最终导致精神分裂症出现（见图10-2）。重复的功能磁共振脑成像纵向研究表明，青春期精神分裂症患者在突触修剪（synaptic pruning，脑内较弱的突触联系消失，而较强的突触联系则进一步增强）这个正常生物发展过程中会丧失非常重要的灰质，其突触修剪比无精神分裂症者速度更快（Rapoport et al.，2005）。精神分裂症患者的突触修剪开始于儿童时期，在青春期则加速进行，而这个加速期正好与行为、动机、认知异常出现的时间一致（Jones et al.，1994；Walker et al.，1994）。与此同时，伙伴关系受损、进一步的社会孤立及社会焦虑、青春前期男孩的捣乱行为和女孩的社会退缩行为也会出现。所有这些行为都与成年后出现精神分裂症有关，但不特定针对精神分裂症（Done et al.，1994）。然而，精神分裂症的发生不单纯是一个生物学过程，因为患者的一些大脑异常情况也出现在他们从未发病的亲人身上。这意味着另外的如心理学和环境因素，也同样产生作用。在这个一般神经发展模式中，列出了可能引起精神分裂症产生的生物学及环境因素。