2008年9月，我收到约翰·佩珀从非洲发来的一封电子邮件：
我住在南非，1968年就确诊患有帕金森综合征。我做了大量锻炼，并学会了用意识大脑控制通常由潜意识大脑控制的运动。我写了一本书，介绍我的经验，但医学专业人士不看我的个案就对它嗤之以鼻，因为我不像是帕金森综合征患者。我早就不再服用相关药物了，尽管大部分的症状我也都有。我每个星期走24公里，分3次完成，每次8公里。大脑产生的胶质细胞源性神经营养因子似乎已经修复了受损细胞。然而，它们并未治好帕金森综合征的成因，如果我停止锻炼，就会落后……我相信，如果能鼓励刚确诊的患者严格定期运动，我可以帮到很多人。对这个问题，你有什么看法，请务必来信告知。
我的看法是，用走路这么低技术含量的方法来对抗帕金森综合征，看起来有些牵强，但说不定的确能够触发他大脑里的神经可塑性改变。他提到的胶质细胞源性神经营养因子（glial-derived neurotrophic factor，GDNF），是一种大脑生长因子。它的功能就像大脑里的促生长肥料。GDNF由胶质细胞构成，这是大脑里主要的一类细胞。15%的大脑细胞是神经元；85%是胶质细胞。长期以来，科学家们很少讨论胶质细胞，因为他们相信，胶质细胞只是大脑里的“包装材料”，单纯地包围、支撑着更加活跃的神经元。现在我们知道，胶质细胞不断彼此通信，和神经元互动，修改其电信号。它们还是神经元的“神经保护”，帮助神经元对大脑进行接线和重新接线。1993年，弗兰克·柯林斯（Frank Collins）和同事们发现了GDNF，它促进多巴胺分泌神经元（这类神经元在帕金森综合征患者身上会逐渐消失）的生长和存活，有助于大脑的可塑性变化。柯林斯立即怀疑，它恐怕有助于治疗帕金森综合征。GDNF还有助于神经系统的损伤恢复。
佩珀知道迈克尔·齐格蒙德（Michael Zigmond）和其他人在实验室用动物做的实验，后者发现锻炼可增加GDNF。我给他写了回信：
我不是帕金森综合征的专家，但我接触过一些在此前认为不可能实现的神经系统疾病上取得了显著进展的人。你的故事让我很感兴趣，我从其他来源知道，锻炼对帕金森综合征患者的确有益，我也和这方面及神经干细胞领域的专家讨论过，他们认为，像你所做的大量步行或许十分必要。
在通信过程中，我发现，他并不是说自己的病情完全治愈；而是说，只要他保持步行，就能逆转帕金森综合征在运动方面的主要症状。这些变化对他有很大的帮助，他不再受帕金森综合征的重大障碍影响，过着完整的生活。“要是我掌握的信息只帮助了我自己一个人，”他写道，“而不能为其他帕金森综合征患者出些力，我一定会羞愧而死。”
他的说辞似乎叫人感到很诧异；只有极少数人敢说自己不靠药物，就逆转了帕金森综合征的主要症状。有些人的病情比较轻微，但不吃药的话，大多数人都会在8~10年内丧失行走能力。通常，帕金森综合征的运动问题会在身体一侧的上肢或下肢出现，在大多数病例中，随着时间的推移，病情会扩散到身体两侧。服药的人则发现，大约5年之后，药效会逐渐消退。
身体残疾还不是唯一的隐患。帕金森综合征还会带来认知障碍。和所有限制行动的神经系统疾病一样，疾病的影响（即并非疾病本身）会削弱大脑。神经可塑的大脑是在可自由行动的生物身上进化出来的，这些生物散布在世界各地，总是在探索未知的版图。换句话说，大脑在进化中学习。而人无法动弹之后，看到的少、听到的少，处理的信息更少，大脑就开始因为缺乏刺激而萎缩（除非他们是天生的思想家，即便如此，神经可塑的系统也需要肢体运动来生成新的细胞和神经生长因子）。不管萎缩的原因是帕金森综合征还是缺乏刺激，帕金森综合征的患者总会以比普通人群更高的速度出现认知缺陷。病情严重的时候，认知问题有可能进一步演化成痴呆：帕金森综合征患者患上痴呆症的风险比普通情况高6倍。
最后，患者还有很大可能早亡。玛格丽特·霍恩（Margaret Hoehn）和马尔文·亚尔（Melvin Yahr）在其科学研究的末尾得出结论：“帕金森综合征的病情严重地限制了寿命。”肺炎是最常见的死亡原因，其次是跌倒和因吞咽困难而窒息。
今天的药物可以大大改善患者的行动能力，尤其是在患病早期，但它们无法延缓病情的进展，疾病会越来越厉害地影响身体，慢慢地压倒药物的治疗效果。主流看法是，这种病的成因是大脑黑质（substantia nigra）日渐无法分泌正常运动所必需的大脑化学物质多巴胺。黑质之所以叫作“黑”，是因为它具有丰富的深色素。随着它的神经元丧失，色素也随之损失，这种损失在尸检时肉眼即可看出。
1957年，瑞典诺贝尔奖得主，杰出的科学家兼医生，阿尔维德·卡尔森（Arvid Carlsson）发现多巴胺是一种用来在神经元之间传递信号的大脑化学物质。然后，他发现，我们大脑的多巴胺，约80%都集中在大脑包含黑质的部分，即基底神经节当中。卡尔松发现多巴胺之后许多年，我们现在才知道，它能做很多事情，包括帮忙巩固神经可塑性变化。研究员奥莱·洪内齐维什（Oleh Hornykiewicz）指出，多巴胺低会引起帕金森的症状，用左旋多巴（一种人体可以轻松转化为多巴胺的化学物质）来提升多巴胺，可减轻症状。左旋多巴是身体正常分泌的一种物质，在大脑中，神经元会把它转化成多巴胺，以替代缺失部分。说到底，对人类的研究表明，多巴胺水平可以降低70%而不在人身上产生明显影响，但如果降低80%，帕金森综合征的症状就会显现了。
左旋多巴仍然是治疗帕金森综合征的常见药物，在一段时间内能带来明显的改善。它对克服僵硬和动作缓慢最为有效，但对震颤和平稳问题的效果则较差。
这些发现让许多医师和科学家认定，帕金森综合征是丧失多巴胺造成的。尽管多巴胺丧失可能是直接原因，但更准确地说，丧失多巴胺描述了这种疾病的一个重要方面。可究竟是什么原因最初导致黑质丧失多巴胺的呢？我们又该如何解释其他脑区也停止运转的事实呢？是因为它们没有从黑质接收正确的信号，还是另有更深层的过程影响了大脑，导致了所有这些症状？我们还不知道。
这就是为什么我们把帕金森综合征叫作特发性（idiopathic）疾病的原因，意思是我们不知道它的最终成因。我们知道它的症状是什么，也知道哪些主要脑区受到了损害，也就是知道了病理。但我们对发病机制，即致病的基本过程，还认识有限。[1]如我们所见，病因之一似乎是某种毒素，如杀虫剂，但此事尚未确定。目前的药物可在一定程度上缓解症状，但并未从根本上纠正潜在的病理，影响发病机理。
还有一个问题：主流的多巴胺药物均有副作用。左旋多巴有很多种。虽然不是所有病人都服用它们，但它们的确属于最具挑战性的药物。服用这类药物的患者当中，30%~50%的人会因为用药（接受治疗2~5年）而出现另一种运动障碍（dyskinesia），以难看的样子扭动。医生调整剂量，希望能找到既能避开运动障碍，又不会让帕金森综合征的症状复发的空窗期。动物实验表明，这类药物引起的运动障碍是大脑突触出现不如人意的神经可塑性变化造成的结果。
此外，服用左旋多巴的患者还可能出现精神问题，包括因为多巴胺含量太高而产生的精神幻觉。（阿尔维德·卡尔松指出，过量的多巴胺会带来类似精神分裂症的症状，它有助于我们更好地理解精神类疾病，开发相关药物。）
患者也可能躲过不少甚至大多数的症状，尤其是他们老了以后才患上帕金森综合征，病情还没恶化就因为其他疾病过世了。但就算左旋多巴极大地改善了患者的生活质量，过上4~6年，良好的效果往往会越来越快地耗尽，患者需要服用更多的药，进而增加运动障碍的风险。左旋多巴只治疗了症状，而在幕后，帕金森综合征的病情却在恶化。研究疾病历史的沃纳·鲍威（Werner Poewe）写道：“尽管帕金森综合征……是唯一一种有药物能有效控制症状的慢性神经退行性疾病，但还没有找到治疗方案能明显放缓病情进展的。”
大多数神经病学家都了解这一情况。制药公司也知道，每次开发出新药，它们都会说，新药比老药有着更多的好处、更小的副作用。正因为存在此种缺陷，科学家们才努力寻找非药物方法来治疗帕金森综合征。
深度大脑刺激是非药物的治疗方法之一，可用于对药物治疗无回应的患者。它是要在大脑支配运动的脑区植入电极，改善症状。据信，电刺激可“卡住”异常启动放电的回路，但也有研究表明，电刺激通过神经可塑性机制改变了突触和轴突分支。但脑外科手术都有风险。
考虑到缺乏理想的临床方案，约翰·佩珀说自己逆转了最糟糕的症状，还停掉药物维持了健康，如果这是真的，对数百万人来说可谓天大的好消息。
[1] 海科·布拉克（Heiko Braak）最近的发现为发病机理提供了一些耐人寻味的线索，让这一领域火了起来。疾病或许始于胃肠道，接着影响了大脑最靠近脊柱的部分，接着继续上移，最终影响到黑质。这可以解释为什么帕金森综合征患者往往有很多跟脑干功能相关的症状。我们将在第7章对此进行更详细的讨论。