科学为佩珀的步行疗法提供了什么证明吗？
行走，是那么自然，那么“平凡”，听起来不像什么高科技的神经可塑性技术，但却是一种最强大的神经可塑性干预措施。不管多大年纪，我们快走的时候，会在大脑的海马体（把短期记忆变为长期记忆的关键部位）产生新的细胞。100年来，神经解剖学家一直在寻找成年人大脑形成新细胞取代死掉的旧细胞的迹象，因为肝脏、皮肤、血液和其他器官都是这样做的。可没人能找到。直到1998年，美国人弗雷德里克·“铁锈”·盖吉（Frederick“Rusty”Gage）和瑞典人皮特·艾力克森（Peter Eriksson）两名研究人员才在人类的海马体里发现了新细胞。（《重塑大脑，重塑人生》第10章详细描述了这一发现。）
随其后又涌现了大量的发现，人们意识到，把动物放在丰富化的环境下，能带来神经可塑性上的变化。加拿大心理学家唐纳德·海布（Donald Hebb）最先使用了丰富化环境，他不把老鼠饲养在实验室的笼子里，而是带回家当成宠物，让它们在起居室里自由溜达。他指出，这样的老鼠比关在笼子里的老鼠能更好地完成问题解决测试。心理学家马克·罗森茨韦格（Mark Rosenzweig）指出，跟饲养在笼子里的大小老鼠相比，在丰富化环境下饲养的动物，大脑有更多的神经可塑性变化，并能产生更多的神经递质。后者的大脑更重，体积更大。
弗雷德里克·盖奇对小鼠进行的实验室研究，还发现了另外两个重要结果。第一，对大鼠而言，暴露在种种玩具（球类或管道）构成的丰富化环境当中，只要45天，认知刺激就能保留海马体里的神经元（使之免于死亡）。第二，盖奇的同事亨利埃塔·范·布拉格（Henriette van Praag）指出，把小鼠放在丰富化环境当中，能最有效刺激神经元增加（即“诞生”新的神经元）的设备，是转轮。一如刚才所说，动物在转轮上并不是真的在“奔跑”（因为转轮没有阻力），而更像是快走。在转轮上快走一个月之后，小鼠海马体新神经元的数目翻了一倍。盖奇提出的理论是，由于在自然环境下，动物进入不同的新环境，需要探索和新的学习，故此要进行大量的快走，激发了它所谓的“预发增殖”（anticipatory proliferation），从而引发神经元的生长。
这一发现令得神经学界对“活动”（activity）展开了大量的研究。快走和丰富化能提高大脑的功率，并在大脑的其他部分加以保存吗？认知活动与身体活动之间有怎样的关系？快走还触发了其他神经可塑行过程吗？患有神经变性病症（比如帕金森综合征、阿尔茨海默病、亨廷顿病性痴呆，甚至多发性硬化症）的大脑，能靠这种活动来治疗吗？或者说，快走能为之带去帮助吗？
年轻的澳大利亚神经学家安东尼·汉南在牛津求学时，对能导致痴呆症（一种严重的运动障碍）和抑郁的亨廷顿病性痴呆提出了一个大胆的设想。当时，人们一直认为亨廷顿病性痴呆是“遗传决定论的缩影”，即单纯由遗传强烈决定和推动，环境不可能影响其结果。一小段“结巴”基因（即遗传密码的一部分出现了错误的重复）令大脑产生了太多的化学物质谷氨酰胺，最终毒害了患者的大脑。大多数科学家认为，除非基因工程有所突破，否则不可能征服这一微观层面的内部过程。
但是，汉南医生认为，亨廷顿病性痴呆中无情的衰变，或许是部分神经可塑的。他知道盖奇和其他人在神经可塑领域的突破，进而产生了好奇心：实际的“毒害”能不能引起神经可塑性功能障碍，影响神经元之间形成新连接，即新突触。
汉南告诉我，“看起来，像亨廷顿病性痴呆和阿尔茨海默病等大脑疾病，由于构建成底层砖块的分子发生变化，突触开始功能故障，无法在神经元之间准确传输信息。这种变化会损害大脑功能。在一些病例中，突触完全损失会破坏学习和记忆等大脑功能。我想知道，如果通过提高感官、认知和身体活动水平，刺激更多突触生长，‘更使劲地策动突触’，会出现什么样的情形。”
汉南和毕业生安东尼·范·德伦医生（Dr.Anton van Dellen）合作，执导了一次突破性的实验，证明移植了人类亨廷顿病性痴呆基因的小鼠，依靠丰富化环境（有多种可供小鼠探索的物体）所带来的认知刺激，明显地延缓了疾病的初始发作。这是学界首次证明，环境刺激能为神经退行性疾病的遗传模式带去有益作用。
汉南小组所做的第二项研究表明，多上转轮提供了同等重要的认知和感官刺激，有助于延缓小鼠亨廷顿病性痴呆发作。显然，这正是约翰·佩珀着手从事的两桩任务：他快走，也同时为自己提供持续的认知刺激，即专注地感知和监控每一只脚怎样放置，在每一个动作上都调动自己的感觉和认知能力。自从确诊以来，他还做填字游戏和数独，打桥牌、扑克，下棋，摆多米诺骨牌，录制自己唱歌的CD，学习法语，做“假设科学”（Posit Science）公司开发的大脑训练项目，不断刺激自己的头脑。
他发明了一套计算机程序，希望用来挑选彩票中奖号码，他不仅想赢彩票，还想挑战大脑。他外出旅行，这是一件美妙的事情，不同国家和文化的新奇性强迫他学习，打开多巴胺和去甲肾上腺素［这是一种大脑化学物质，神经学家艾尔霍农·戈德堡（Elkhonon Goldberg）指出，它在右半脑似乎更为普遍，而右脑“特别擅长处理新颖信息”］。旅游也带来了自发的行走。（他已经完成了75趟国际旅行，到过土耳其、冰岛、黎巴嫩、埃及、欧洲各地、美国的28个州，包括阿拉斯加，还有中国、阿根廷、智利和好望角、马来西亚、澳大利亚和整个非洲。）
汉南（如今是墨尔本弗洛里神经科学与心理健康学院神经可塑性实验室负责人）和同事们证明，他们能够运用神经可塑性干预影响亨廷顿病性痴呆给小鼠大脑带来的运动障碍、认知障碍、脑容量和分子机制。他的实验室，他的直接同事和神经科学界的其他成员都收集到了种种证据：在帕金森综合征、阿尔茨海默病、癫痫、中风和创伤性大脑损伤的动物模型身上，环境的丰富化和身体活动的增多，能够延缓发病，让疾病进展变得更缓慢，带来整体上更好的患病后果。汉南的实验室已经能够表明，在小鼠身上，运动对亨廷顿病性痴呆的抑郁症状，能带来跟百忧解一样好的效果，还证明环境丰富化模型给患有自闭症谱系障碍（名为雷特氏综合征）和精神分裂症的小鼠模型带来了有益的作用。汉南年轻的同事，艾玛·伯罗斯医生（Dr.Emma Burrows）在研究经转基因变得具有类似精神分裂症心智流程的小鼠，他发现在丰富化环境（有各种新奇事物和机会可供探索）下饲养的类精神分裂症小鼠面对压力的认知反应变得正常了，其效果和抗精神病药物治疗的效果同样明显。但是，只有自愿进行转轮锻炼才能延缓神经退行性病变。“如果你强迫它们跑，”她说，“锻炼就压力重重，抵消了正面效果。”
神经可塑性实验室就神经退行性疾病所做的几乎所有研究都表明，体育锻炼和精神刺激（通过丰富化的环境进行）是实现良好结果的关键。研究人员希望通过这些实验表明，对这些疾病具有遗传易感性的小鼠，在生命周期里凭借恰当的锻炼和认知刺激，建立起了认知储备（额外的大脑连接备份），保护它们不致发展出疾病，或是有助于补偿动物或人因神经退行性疾病遗传易感性触发的大脑损伤。
20世纪50年代，临床报告和小型研究表明，一些帕金森综合征患者似乎得到了锻炼的好处，科学家们开始研究锻炼对此病的作用。他们使用检测新药的同类动物模型，来研究锻炼的效果。
1982年，人们发现，MPTP和6-OHDA这两种化学物质可能会导致人类患上帕金森样疾病。MPTP是一种神经毒素，能破坏黑质中的多巴胺能神经元，与帕金森综合征导致的损害一样。科学家们将MPTP注入小鼠，它们变成了永久性的帕金森样，这样一来，研究人员有了帕金森综合征的“小鼠模型”，可以用来尝试新药和治疗方法，观察其是否有效、安全。第二种化学物质6-OHDA，注射到大鼠的大脑后，同样会导致多巴胺损失和帕金森样的综合征。自此以后，在患有帕金森综合征的人类身上，也发现了6-OHDA的存在痕迹。
在得克萨斯大学奥斯汀分校的神经科学研究所，珍妮弗·蒂勒森（Jennifer Tillerson）和同事们同时利用MPTP和6-OHDA动物模型完成了关键研究，表明每天在跑步机上进行适量运动（从化学物质消耗基底节多巴胺的那一天开始），能保护基底节多巴胺系统免于恶化。这些帕金森综合征样动物在注射化学物质之后，做了9天适度的跑步机锻炼。它们保护了自己的行动能力，如果每天锻炼两次，则可完全恢复。另外，锻炼带来的好处可持续4个星期，即锻炼停止后的19天。在这时候，研究人员对动物的大脑做了检查。他们发现，与不锻炼的动物相比，经常锻炼的动物黑质多巴胺产生系统得到了更好的保护。这一实验以动物为对象，惊人地证实了约翰·佩珀的亲身经历：如果在患病之初就进行坚持锻炼，便可保护运动能力。（动物的大脑看起来不再像是患上了帕金森综合征样疾病，从这一点出发，佩珀恐怕要做好心理准备：在他死后进行尸检大脑扫描，说不定并不能向怀疑他的人证明清白。很有可能和实验动物一样，他所做的神经可塑性锻炼，对其多巴胺系统是有一定保护作用的。）
还有一项重大的突破性发现是：帕金森综合征样动物锻炼时，大脑里会产生两种生长因子：胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）和脑源性神经营养因子（BDNF），方便大脑细胞之间形成新的连接。
迈克尔·齐格蒙德及其在匹兹堡神经退行性疾病研究所（Pittsburgh Institute for Neurodegenerative Diseases，该机构在研究帕金森综合征和锻炼方面全球领先）的团队写道，“我们自己所得到的结果，不管是公布的还是未公布的，都明确无疑：增加跑步和环境的丰富性，能极大地减少多巴胺细胞损耗，在接受了6-OHDA处理的大鼠身上是如此，在接受了MPTP处理的小鼠和猴子身上也是如此。其他研究团队也报告了类似结果。”
齐格蒙德医生借助研究大鼠、小鼠和猴子在跑步机上的活动，表明锻炼可以触发神经生长因子的产生，保护患有帕金森综合征动物的大脑。他和同事们在给动物注射MPTP或6-OHDA之前3个月就开始让其进行锻炼，注射后再锻炼两个月。锻炼既减少了运动问题，又增加了神经生长因子GDNF的含量。考虑到人类的帕金森综合征降低了黑质中GDNF的含量，上述结果颇为可喜。大脑扫描和对动物大脑的化学分析表明，锻炼的动物产生多巴胺的细胞得到了保存。
齐格蒙德的团队还发现，在动物身上诱发少许压力（持续极短的时间），其实可以增加可用的多巴胺。齐格蒙德推测，小的压力源或许能起到保护作用，能让动物做好准备应对更大的压力。约翰·佩珀始终认为自己必须走路走得足够快，才能带给自己一些压力，多出汗。该研究团队还发现，持续的压力会导致细胞损失。为解决自己的病情，佩珀辞掉了工作，因为工作似乎成了他生活里太大的压力来源。
我们也知道，运动增加了神经元之间的连接数量。同样由锻炼触发的BDNF，很可能在这里扮演着主要角色。我们在执行需要特定神经元点火并启动放电的活动时，大脑会释放BDNF。这种生长因子巩固了神经元之间的连接，有助于它们连接在一起，在未来能可靠地同时启动。（把BDNF洒在培养皿中的神经元上，神经元会长出分支，建立连接。神经元周围薄脂肪膜的生长同样提高了速度。脂肪膜可加速电信号的传输。）BDNF还可以保护神经元免受退化。无法跑动的大鼠产生的BDNF较少。在帕金森综合征患者的黑质中，BDNF的含量也很低。
神经科学和神经可塑性研究员卡尔·卡特曼（Carl Cotman）、希瑟·奥利夫（Heather Oliff）和同事们表明，自发在转轮上锻炼的小鼠，BDNF增加。锻炼的距离越长，BDNF增加得越多。BDNF的增加发生在海马体（即把短期记忆转为长期记忆的部位），这对学习来说是必不可少的任务。（另一种神经退行性疾病阿尔茨海默病[1]会让短期记忆失效，但帕金森综合征患者同样存在记忆的问题。）BDNF还可以保护神经元，让纹状体这一基底神经节部位产生神经元生长，在一些研究中，神经元的生长也会随着锻炼而增加。
眼下，无数的研究都表明，锻炼可增强动物的学习能力，与BDNF的提高成正比。如果在测验期间锻炼，保持身体健康，人在认知测验里的成绩也可能表现更好。卡特曼和同事妮可·伯齐托德（Nicole Berchtold）认为，在人类身上进行的研究表明，学习和锻炼相结合，有助于维持甚至提高大脑的可塑性，因为学习开启了能表达更多BDNF的基因，而BDNF又促进了学习。因此，人学习得越多，就越是擅长学习，更擅长在学习过程中让大脑发生改变。
学习和锻炼似乎是一个很好的组合。随着人到中年，大脑开始退化，锻炼越来越重要，它是抵消大脑退化过程的一种方法。理解这一点，变得比从前任何时候都更加重要，因为现在有太多人整天都坐在电脑前，一天里大部分时间都是坐着。大量研究表明，久坐的生活方式，不只是心脏疾病的显著危险因素之一，甚至是癌症、糖尿病和神经退行性疾病的致病因素。如果医学上有什么万能灵药，那就是步行。
[1] 最近的研究显示，晚年生活里高BDNF能保护人不患阿尔茨海默病，即老年痴呆症。