希波克拉底驳斥了超自然因素导致精神疾病的说法。他教导说，精神疾病的产生有身体的原因，而最常见的是由于四种体液的某种不平衡导致的，这些体液可以影响人的情绪和行为，对身体也有影响。他认为，歇斯底里症是一种例外。
某种心理不平衡
希腊医生阿斯克勒庇俄斯（Asclepiades，公元前127年—公元前40年）驳斥了用来解释心理困扰的原因的体液学说，而将原因归咎于情绪问题。瑞士医生和炼金术士帕拉切尔苏斯（Paracelsus，1493年—1541年）也认为这是由于某种化学物质失衡导致的，因此他使用中草药制剂来治疗病人。他将人的身体看作一个化学系统，这个系统必须与自身（“缩影”）和大环境（“宇宙”）保持平衡。
帕拉切尔苏斯将心理问题分为以下5类：
·癫痫；
·躁狂；
·舞蹈求雌狂（淫荡行为）；
·智力迟滞（智力发展受阻）；
·真疯（那些永久性的疯癫、没有清醒或缓解的时期）。
他说，癫痫是由于生命酒精（生命精神）沸腾并上升到大脑造成的。他建议在疾病没有根深蒂固前使用草药治疗，但他又说，有时癫痫是与生俱来的（这与希波克拉底的观点一致）。他认为躁狂是由于某种体液在身体中上升并聚集在头部，其中一部分体液凝结了，而另外一部分体液保持蒸汽状态。
无论是舞蹈求雌狂，还是智力迟滞，他都没有做出清晰的描述。他提到了三种智力迟滞：第一种是由肠道寄生虫引起的；第二种只发生在女性身上，是由子宫失调引起的（大概就是歇斯底里症）；第三种是睡眠障碍。他还提到了患舞蹈求雌狂的几个原因，包括轻率的行为和丢脸的生活（例如，做妓女或享受吉他音乐）：
因此，患舞蹈求雌狂这种疾病的原因是出现了一种纯粹的意见和思想，患者通过想象影响了那些相信这种事的人。无论是成人还是儿童，这种观点和想法都是患病的根源。在孩子身上，他们也是通过想象而发病。这种想象不是基于思考，而是基于感知，因为他们听到或看到了一些东西。他们患病的原因是：他们的视力和听力都很强，以至于在不知不觉中对看到或听到的事物产生了幻想。
帕拉切尔苏斯（1567年，在其去世后公布）
帕拉切尔苏斯对精神疾病进行了分类，其中包括五种“真正的精神病”：忧郁（抑郁）；由月亮引起的精神错乱；由进食或饮水引起的永久性疯癫（大概误食了一些有毒的东西）；天生精神失常，这种精神病要么是因为患者从父母那里继承了疯癫基因，要么是因为基因本身有缺陷；以及那些被魔鬼附身的人。这是他唯一一次提到恶魔附身，而并没有对此做出详细解释。
研究体液
帕拉切尔苏斯的理论比较特立独行。即使在19世纪，大多数人也都是依据体液理论来寻找患精神疾病的身体原因。体液理论给出了一种根据病因对精神障碍进行分类的方法，抑郁（忧郁）就是由于过量的黑胆汁引起的。因此，人们治疗的目的是减少过量的黑胆汁，通常会对病人的血液进行净化或者放血。
体液失衡的诊断方法包括倾听病人讲述自身的烦恼和日常生活引起的问题，并检查甚至品尝病人的血液和尿液来判断体液失衡的类型。
忧郁解析
1621年，英国学者理查德·伯顿（Richard Burton，1577年—1640年）出版了关于抑郁症的第一本完整的教科书——《忧郁解析》（The Anatomy of Melancholy）。这是一部大百科全书式的巨著，第一版就多达900页，而且伯顿在自己的一生中继续扩展了这本书的内容。这本书的内容晦涩难懂，充满了各种古典语录和参考文献，涵盖了与抑郁症略有关联的无数话题。即便如此，伯顿还在书中区分了日常生活事件引起的痛苦（现在被称为“反应性抑郁”）和根深蒂固的忧郁（现代术语叫作“临床抑郁症”）。他对忧郁性格的描述十分冗长：
“短暂的忧郁指的是每次感受到的微小的悲伤、需要、疾病、烦恼、恐惧、悲伤、激情等情绪的无常，心灵的烦扰，任何形式的关心、不满，由于痛苦、沉重和精神烦恼而产生的想法，以及任何与快乐、欢笑、喜悦、高兴等对立的情绪，这些可能导致我们鲁莽的行为或者表示出不喜欢……”
另一种忧郁（临床抑郁症）叫作“习惯的忧郁”，它是本书的主题：
“这是我们要治疗的忧郁，它是一种习惯、一种严重的疾病以及一种固定的体液状态，奥雷利安纳斯和其他人都这么认为。它本身没有错，但非常稳定且长期以来一直不断地增强，所以很难被消除。”
忧郁的人什么都怕，他会逃离，不能出去，成为一个在阴暗的地方生活的野蛮生物。他多疑、独居，不见天日，没有什么可以让他开心，他只有不满，这些让他的生活充满了虚假和空虚的想象。
解剖学家安德烈亚斯·劳伦斯（Andreas Laurentius，1558年—1609年）
发现大脑
最后，人们终于开始发现大脑的生理状态和某些形式的精神障碍的联系。其中，最引人注目的案例就是对铁路工人菲尼亚斯·盖奇（Phineas Gage）的研究。
1848年，盖奇在美国佛蒙特州铁路做建筑领班时遭遇了可怕的事故。一根长而尖的金属棒穿透了他的头颅，从颧骨下面进去，从眉骨上方出来，破坏了他大部分的大脑左额叶。强壮的盖奇受伤后笔直地坐在牛车上和医生聊天，并给医生提供有用的信息。盖奇本来不可能活下来，但他却奇迹般地康复了。据说，他的性格发生了改变，变得粗俗无礼。虽然有相互矛盾的报告认为，盖奇发生的这些变化似乎是暂时的。
当时的心理学家虽然并没有对盖奇的病例得出什么研究结论，但都注意到它也许算一个特例，即对人进行额叶切除术并不一定致命。他的病例被颅相学者用来支持自己的理论，正因为他的尊敬器官和/或爱心器官被破坏了，所以导致他后来出现了粗鲁行为（但这并不是事实，随着时间的推移，这种行为被矫正）。这一案例还被用来证明大脑中没有功能的定位，因为他即使大部分左额叶缺失，还是能做大多数自己之前就能做的事。显然，这两个结论是相互排斥的。
1861年，脑功能定位理论得到了明显的证据支持。法国外科医生保罗·彼埃尔·布罗卡（Paul Pierre Broca，1824年—1880年）发现了一个大脑区域，现在被称为布罗卡氏区，这一区域负责说话的能力。布罗卡的发现来自他对一个叫莱沃尔涅的病人的尸检，这个病人生前失去了说话的能力，他只能说一个词“tan”。布罗卡发现，梅毒引起这个病人大脑额叶的病变。第二个病人勒隆只能说5个词，布罗卡发现他的额叶也在同一区域受损。
从那时起，大脑越来越多的负责特定功能的区域被人们发现。现代的成像方法（如PET扫描和核磁共振扫描）已被用于显示大脑的哪些区域会在执行特定任务时被激活，并比较不同脑结构的大小（详见第3章“路线大师”的内容）。有时，大脑不同部分的异常大小或异常激活与特定的异常心理有关。此外，人们通过DNA测序也发现了一些基因变异与异常心理之间的联系。